Machine learning voor geneesmiddelenontwikkeling lekkende bloedvaten

Ondanks dat lekkende bloedvaten bij veel ziektes voor kan komen en levensbedreigend kan zijn, is hier vooralsnog geen medicatie voor beschikbaar. In een onderzoek van de UvA MMD TechHub zetten wetenschappers machine learning in om nieuwe geneesmiddelen hiervoor te ontwikkelen.
Lekkende bloedvaten zijn een symptoom van uiteenlopende ziektes, van aderverkalking en chronische gewrichtsreuma tot diabetes en Covid 19. Het lekken van bloed wordt veroorzaakt door een hoge druk bij endotheelcellen, die aan de binnenkant van bloedvaten zitten. Er is momenteel geen medicatie hiervoor beschikbaar.

In een nieuw onderzoeksproject van de UvA MMD TechHub slaan Bernd Ensing en Tati Fernández Ibáñez (Van ‘t Hoff Institute for Molecular Sciences) en Jaap van Buul (Swammerdam Instituut voor Levenswetenschappen en Amsterdam UMC) de handen ineen om op zoek te gaan naar geneesmiddelen tegen lekkende bloedvaten met behulp van machine learning.

De druk bij de endotheelcellen in bloedvaten wordt gereguleerd door specifieke eiwitten genaamd Rho-GTPases. Deze eiwitten kunnen twee vormen aannemen: geactiveerd (“aan”) en gedeactiveerd (“uit”). Bij lekkende bloedvaten is het evenwicht hiertussen verstoord. Onderzoekers focussen zich daarom op het maken van een drugsmolecuul die het eiwit van “uit” naar “aan” zou kunnen zetten.

De wetenschappers van het MMD TechHub project gebruiken een computersimulatie van het eiwit voor hun onderzoek. Het doel hierbij is om een kandidaat-molecuul te vinden die in de simulatie de vormverandering van het eiwit teweeg kan brengen. Deze kandidaten zullen daarna in het lab van het Amsterdam UMC getest worden. 

Om dit kandidaat-molecuul te vinden, gebruiken de onderzoekers onder andere een generatieve AI. Bernd Ensing, hoogleraar AI for Chemistry, legt uit: ‘Deze kan je bijvoorbeeld trainen op een database van een miljoen drugsmoleculen. Op een gegeven moment kan hij patronen in typische drugsmoleculen herkennen. Je kunt dan miljoenen moleculen genereren.’ 

De wetenschappers beginnen met een start molecuul, en maken dan met generatieve AI varianten op het molecuul. Maar hoe kunnen ze weten welke varianten beter zijn dan het origineel? Hiervoor gaan ze een machine learning techniek gebruiken genaamd “bayesiaanse optimalisatie”. Van die verbeterde moleculen kunnen ze daarna weer verdere variaties maken en zo stap voor stap een optimaal kandidaat-molecuul ontwerpen.

Een MMD TechHub project moet in vrij korte tijd afgerond zijn, maar dit project is samengevoegd met een UvA Synergy project. Hierdoor kan een PhD student er nu vier jaar lang aan werken. Ook gaan de wetenschappers proberen sneller een werkend medicijn op de markt te brengen door goedgekeurde medicijnen als startmolecuul te gebruiken. Hierdoor kunnen ze een aantal stappen in de geneesmiddelenontwikkeling overslaan.

Voor onderzoek naar geneesmiddelenontwikkeling met machine learning is een directe samenwerking tussen de verschillende disciplines cruciaal. Ensing kijkt erg uit naar deze samenwerking. ‘We hebben nu een erg leuk team met mensen die heel gepassioneerd zijn over hele andere dingen dan waar ik me normaal mee bezig houd. Daar ga ik ongetwijfeld superveel van leren, en dat is echt heel leuk.’